今天的故事从一个冷知识讲起。常见的家用电器遥控器可以分两类：一类带有电量指示，而另一类则没有。对于后者，如果按下按键时电器没有反应，如何判断是遥控器的电量不足，还是其他原因造成的故障呢？有一个很简单的方法，用手机的摄像头对准遥控器的信号发射端，按下遥控器按键，如果在手机上能看到遥控器发出的红光，那就说明遥控器的电量是没问题的。道理也很简单，遥控器一般使用红外二极管发射信号，它的波长虽然超出了人眼的感受范围，但却能够被手机摄像头所接收。
不同生物视觉系统的检测波长也是不同的。蜜蜂可以看到紫外线，鸟类的颜色视觉和它们的羽毛一样斑斓，喵星人眼中的世界是阴郁的蓝和灰，而我们人类的感光范围大致在400到800纳米之间，并把超出800纳米的电磁辐射称为“红外光”，虽然在眼镜蛇“看来”这一波长其实是“红内光”。人眼的这一感受范围是在漫长演化过程中形成的，当然也具有演化上的适应意义。但是如果人眼的检测范围能够拓展到近红外区域，会不会带来一些积极意义呢？如果是为了判断遥控器是不是有电，这当然是很无厘头的应用。而科学家这样做的目的是为了能够让盲人重见光明。
在最近发表在science上的一篇文章中。Nelidova和她的合作者试图帮助出现光感受器退行性病变的病人恢复视觉。在衰老引起的黄斑退化，或是视网膜色素变性这两类病人当中，都会出现视锥细胞的退化，导致日间视觉受损。因此想要复明，就要重建视锥细胞的感光能力。近年来伴随着光遗传学快速发展起来的一系类感光蛋白看起来是个很好的选择。但是因为在这类病人的视网膜中，退化的视锥细胞和正常的视锥细胞是混杂在一起的，而光遗传学所使用的感光蛋白要在较高的光能量下才能打开，而这种能量水平的光往往会将正常的光感受器饱和掉，所以Nelidova等人另辟蹊径，人工构建了对红外光敏感的光感受器，取得了喜人的成果。
研究人员设计的光感受器由两部分组成：TRP通道和金纳米杆（图1），两者之间通过抗原抗体连接。这其中金纳米杆负责捕捉红外光，将光能转化为热能，热能激活和纳米杆连接在一起的、热敏感的TRP通道，通道开放，阳离子进入细胞，细胞去极化。
图1. 人工构建的近红外光感受复合体的结构
为了检测这一新型光感受器的效果，需要在细胞，原位在体，动物行为等水平上，进行一系列的功能验证实验。细胞和行为实验的结果，有兴趣的读者可以阅读原文，这里重点介绍一下在视网膜和视皮层中进行的功能验证实验，他们使用的方法是双光子钙成像。
在进行小鼠视网膜钙成像时，作者在不同的视网膜上用钙成像染料（GCaMP6和OGB-1）独立的标记光感受器和神经节细胞。实验结果如图2所示，对视网膜进行红外光刺激时，能够在光感受器和神经节细胞上记录到明确的钙信号。这一结果证明，光感受器能够接收红外光，而且被激活的光感受器能够把信号沿视网膜神经网络传递到视神经节细胞。
图2. 视网膜光感受器对915nm红外光的反应。左图为不加金纳米杆的阴性对照
之后，作者还想进一步验证，这套系统是否能在人眼中正常工作。这里作者使用了逝者捐赠的人类视网膜。由于实验标本的稀缺性，以及标本在实验条件下的脆弱性，如果还是像小鼠视网膜那样，分别标记感受器和神经节细胞，这种效率是不可接受的；而如果要同时标记和记录这两种细胞，由于这两类细胞分别位于视网膜的表层和底层，普通成像技术的速度又跟不上。为了解决这一困难，作者使用了匈牙利Femtonics公司的3D声光扫描双光子显微镜（AOD），他能够以几十赫兹的速度采集三维空间中的任意朝向平面，或者以上百赫兹的速度采集三维空间中任意位置的细胞体。在作者的实验中，他们首先获取一个整体的3D stack图像，然后手动在其中挑出自己想要记录的细胞，再用AOD技术对所选择的细胞进行高速成像。根据作者的结果，他们可以对位于不同Z平面的细胞进行50赫兹的高速成像，而实验结果和小鼠中一致，红外光能够激活人类的视网膜细胞（图3）。
接下来，作者想要研究，视网膜的信号能否到达更高级的视觉中枢，这里作者使用的设备是Femtonics公司的Femto2D RC系列双光子，成像位置为小鼠的初级视皮层的第四层，深度为脑膜下300–440 μm。实验结果表明，当用红外光刺激小鼠时，视皮层神经元对这一信号有明显的反应，这说明，植入了红外感受器的小鼠不仅对红外光有感觉，而且能够形成视知觉（图4）。
图3. 人类视网膜三种细胞对红外光刺激的反应
图4. 小鼠视皮层第四层神经元对红外光刺激的反应。左图为不加金纳米杆的对照。
可以说，这是一篇思路清晰，效果显著，而且更重要的是，具有重大临床价值的研究文章。笔者稍有存疑的地方在于光感受器的工作方式。正常光感受器在无光条件下处于持续的去极化，也就是有所谓的“暗电流”，而有光时则会根据光的强弱产生不同程度的超极化。而带有红外感受器的光感受器，像其他所有感觉系统一样，是有光时产生去极化，这样的信号是如何传递到下一级的，视觉信号传递通路又是如何“阐释”这一信号的？作者并没有对此提供解释，希望感兴趣的读者分享你的观点。
原始文献：
Nelidova et al., Science 368, 1108–1113 (2020) 5 June 2020